宫内节育器研究的新进展
作者：钱丽娟综述 翟瞻粲审校 日期：2012-11-14
宫内节育器（IUD）是育龄妇女的主要避孕措施。作为一种生育调节的方法，虽在1909年首次描述IUD可促进避孕，但临床广泛应用从1960年开始至今已达40年。估计最近世界各地应用IUD已超过一亿六百万[1]。为此对IUD的进展，特别对高负荷铜IUD的进展作一综述。
宫内节育器的发展
（一）第一代IUD的发展
1960年后发展了60多种惰性IUD，如1960年的盘香环（Margulies Spiral），1962年的Saf-T-Coil、Lippes Loop（LL）和1970年的Dalkon Shield等IUD。当时研制的IUD具有以下的改进：①由关闭式转为开放式。②制作IUD的材料主要为聚乙烯。③加入少量硫酸钡可以在X光下显影。④栓尾丝便于随访和取出IUD。⑤将盘旋屈曲的枝拉直放入狭小的放置管内，宫口只需稍加扩张即能放人宫腔等的优点。由于未曾考虑IUD的形态、大小与子宫内膜腔的相容性，而认为IUD的面积和妊娠率呈负相关。临床结果显示副反应大，令人难以接受。
（二）第二代IUD的特征
由惰性IUD进展到释放药物（铜离子、孕激素）的IUD。释放铜离子和孕激素IUD特征如下：
1.释放铜离子Cu++ IUD TCu 200（GyneT）IUD是由智利的Zipper和美国的Tatum发明，首先证实Cu++的抗生育效应，组之证实T形IUD临床应用较第一代IUD副反应低，而研制成横臂32mm，纵臂36mm，纵臂上绕以直径0.2mm铜丝，铜表面积200 mm2的TCu 200 IUD（1972年上市）。与惰性IUD比有显著的抗生育效应，且副反应小。以后相继发展了Cu 200-7（Gravigard）和MLCu 250（均1974年上市）与Nova TCu 200（Novagard 1979年上市），1980年TCu 220C，1982年TCu 380Ag，1984年上市的TCu 380A和释放孕激素IUD [Progestasert和释放左旋18甲基炔诺酮（LNG）的IUD]。这些节育器形态基本为T形，利用T形的纵臂作为释放Cu++或激素的载体。
为延长使用年限，铜丝直径从0.2增加到0.3~0.4mm，以铜套置换铜丝（如：TCu 220C），预期可使用15~20年[2]，在铜丝内加银蕊（如Nova T，TCu 380Ag）。由于铜表面积与抗生育效应呈正相关，发展了Tcu 220C、TCu 380Ag、TCu 380A和MLCu 375。为进一步提高宫底部的抗生育效应，于TCu IUD的横臂两侧各加一铜套（如TCu 220C、TCu380Ag、TCu 380A）。根据临床多中心前瞻性大样本资料显示TCu 220C的抗生育效应显著地优于初期研制的TCu、TCu200、NovaT和惰性IUD。TCu380Ag、TCu380A和ML-Cu375抗生育效果又优于TCu 220C。由于TCu 380A年妊娠率<1%，且无口服避孕药对心血管病的危险，1991年得到美国FDA认可。TCu 380A有效期可延长到8年[3]。
2.释放孕激素IUD WHO应用人工合成高效孕激素-LNG研制成释放2ug/d~10ug/d LNG IUD。由于与早期释放孕激素IUD，Progestasert（含天然孕激素黄体酮38mg，日释放65ug，有效期一年。其作用机理不抑制排卵，主要通过宫颈粘液和子宫内膜的改变而起抗着床作用。由于该器异位妊娠率较同期应用其它的IUD高5~10倍[4]，而于1986年停用）的作用机理，临床性能和异位妊娠率相似，经临床短期试用后停止应用。1978年世界人口委员Leuukainen[5]发展了含46mg和60mg，日释放20ug分别使用5年和7年的LNG 20IUD。经临床应用证实该器有高效和长效的优点，意外妊娠和异位妊娠Pearl率分别为0.1和0.02，减少月经失血、减少经期天数及痛经。为预防PID，保护生育力（减少PID和子宫内膜异位症）和作为激素替代疗法（HRT）的孕激素部分[6]。LNG 20与Tcu 380A IUD一样高效[7]，然LNG 20 IUD费用较TCu 380A高10倍、在显著地减少月经失血的同时增加不规则出血和闭经，这使有些妇女不愿意接受[8]。
（三）第三代IUD发展的背景
90年代初对TCu 380Ag和LNG20 IUD评价为最有效的IUD，2种IUD 7年累积妊娠率分别1.4%和1.1%；累积脱落率TCu 380Ag为8.4%和LNG 20 IUD为11.7%。因闭经而终止的累积率分别为1.1%和24.6%。因疼痛和月经情况的终止率TCu 380Ag明显高于LNG20IUD。7年的续用率分别为29.4%和24.9%[7]。可见2种IUD的脱落率，疼痛和出血/闭经与续用率的相关性。
80年代早期芝加哥Hasson[9]和德国Kurg[10]发明了宫腔测量器和研究IUD与子宫内膜腔间相互关系，均得出结论：IUD的性能取决于IUD与子宫内膜腔间是否协调，因子宫内膜腔形成的几何三角的面积随宫腔的横径和纵径尺寸的不同而不同[11]。当IUD与子宫内膜腔不协调时，可导致IUD向下移位和脱落。当IUD位置不正时，纵轴偏向迫使IUD下降时可致宫颈或峡部发生继发性穿孔（如CuT、Cu7）或横臂一端扎入子宫角肌层神经区，可导致严重下腹疼痛，直到IUD取出才缓解。由于刺激程度的不同，可发生点滴出血或出血。经常出血和疼痛二者伴随存在。
鉴于上述情况，1984年设计IUD的新趋向[12]完全打破近年IUD设计的概念，采用固定系统，将GyneFixIUD通过线扣固定在宫底部，不保留IUD的塑料支架。从而克服了IUD与子宫内膜腔的面积问题；因此避免了以前有支架IUD产生的IUD脱落，因出血/疼痛的取出和消除了年龄和产次的影响。固定系统亦可用于解决流产后和产后放置IUD脱落率高，续用率低的问题[13]。
1.GyneFix IUD的特点[14.15]
（1）GyneFix IUD是由6个铜套组成，每个铜套长5mm，直径约2.2mm穿在外科用00丝聚丙非生物降解缝线上。为防止铜套滑脱，上下两端的铜套叩压在缝线上。铜套的总面积为330mm2，缝线的一端有一小结，用放置器将此小结置入子宫肌层深达1.0cm，此小结起着固定作用。此器有4种类型：①GyneFix，在后期或月经周期后半期放置应除外妊娠。流产后和不哺乳（产后6周）应在产后转经后，哺乳妇女应在产后12周放置。②GyneFix PT1：此型有一稍大的线结，用于<10周自然流产或人工流产后立即放置。③GyneFix PT2：用于>10周妊娠，终止妊娠胎盘排出后立即放置。④GyneFixPP：是在足月妊娠阴道分娩或剖宫产胎盘娩出后立即放置（IPPI）。后2种GyneFix型，在IUD顶端线扣下方有一可生物降解的小头，此小头在子宫复归的4~6周内，使IUD保留在子宫内，子宫复归后此降解头逐渐降解消失。
（2）GyneFix的放置系统 将GyneFix固定在宫底肌壁中的放置系统由两个部分组成，外套管为3．8mm的半实心管，其外有一个可活动的定位器。另一部分是推进杆；它的前端插有不锈钢针的塑料棒。不锈钢针前端有一缺口，用以携带GymeFiX的固定小结；其后端有一个手柄和一段固定IUD尾端的中段。
（3）固定系统的安全性[16，17] 对放置1d~4年的子宫全切标本；对聚丙烯固定部分肌组织反应进行了研究显示无或轻中度反应>1mm，在其附近肌层，未见有内膜异位，提示埋植系统的安全性。
（4）GyneFix的作用时间 根据已使用6年20g GyneFix IUD，铜套溶蚀度的测定结果显示每年最小溶蚀率为2.4mg，由于每一根铜套约重70mg，因此证明GyneFix是一种长效的IUD。
2．GyneFix的临床效果
（1）在经后/月经周期放置GyneFix IUD：①抗生育的效果：GyneFix是一种非常有效的避孕器，临床一些长期的研究结果均一致显示GyneFix妊娠率低于最有效的现用高负荷Cu380A[18，19]，3年时每百GyneFix应用者累积粗妊娠率与每百TCu 380 A，ML-Cu 375和TCu 220（4年）应用者的率比较分别为0.5%、1.5%、1.9%和4.6%。一项长期（5年截止日期到1998年2月28日）随机临床（TCu 380A和GyneFix各2000例）比较，研究显示除第一年由于GyneFix放置器的缺点，致放置失败率高，意外妊娠1.2%高于TCu380 A的0.6%外，以后从第2年到第5年，每年妊娠率均低于TCu 380A，且在第5年时二者妊娠率，GyneFix显著地低于TCu380A（P<0.001）[20.21] GyneFix妊娠率低是由于此器在宫腔的宫底部释放大量铜离子。涉及>1000例妇女的其它研究显示应用GyneFix的年轻经产妇，未产/未孕妇不比其它年龄妇女更易妊娠，年妊娠率接近零[18]。②脱落率一旦将GyneFix IUD可靠地固定在宫底部，平均取出的牵拉力为6.0牛顿[15]。显著地高于取出标准T形；IUD所需的力（1.0-1.7牛顿）。术毕牵拉尾丝有一定阻力者，经超声显像检查GyneFix第一铜套上缘位子宫底部，一般不易脱落。证实锚扣概念的有效[14]。经大范围多中心开放或长期随访比较研究，使用改进的放置器，包括未产妇脱落率为0.1%~2.2%[14]与使用近年开展的IUD第一年脱落率约5%[21]和GyneFix、TCu 380A、MLCu375和TCu 220C（4年）3年累积脱落毛率分别为0.6%、1.8%、3.8%和6.7%均明显地高于GyneFix IUD [18]。放置GyneFix可减少由于IUD部分脱落和全脱所致全世界每年约一百万的计划外妊娠[22]。③因疼痛/出血取出率：出血或疼痛是停用IUD的一个重要因素。由于疼痛/出血在第1年末停用TCu 380A为11.1%，至第4年未为25.3%[23]，而GyneFix在5年末时为3.0（1.3~7.7）[24]。这种差别主要由于GyneFix的设计特征，不存在IUD与子宫内膜腔间的不协调，且年轻妇女较少月经异常，因而由于疼痛/出血取出率低[25]。无支架IUD亦仍有发生异常少量出血，但不伴随疼痛，可能由于铜离子释放较多，使IUD附近的周围毛细管扩张，纤维蛋白溶酶原的激活增强所致。在治疗上可应用非甾体激素抗炎药物（NSAID）或抗纤溶药物治疗[15]。④并发症在>5000例妇女中观察了12000妇女年GyneFix的并发症，盆腔炎（PID）、异位妊娠和子宫穿孔。性传播感染（STI）： WHO长期研究资料显示继IUD放置后3周，IUD应用者PID的危险较高，但长期应用并不增加危险。放置IUD感染危险的增加，是由于在放置期，阴道/宫颈细菌带入宫腔内所致。因此应详细询问性生活史，有无感染的症状，如有条件最好在术前筛查衣原体和淋球菌[26]。放器时采用无菌技术，术后1个月随访，以便能做出早期发现，诊断和治疗。对多配偶有STI高危，易发生PID的妇女不应放置IUD，以防止IUD应用者的感染并发症。异位妊娠（EC）：GyneFix与高负荷铜TCu 380A、MLCu 375一样释放大量铜离子，具有防止EC的作用。至今在任何临床GyneFix研究中没有过EC的报道[15]，因此有过EC的患者可以应用GyneFix，因它可减少EC危险10倍以上。穿孔：在大样本研究中应用传统的IUD，子宫穿孔率为1.3‰[27]。在大样本国际多中心GyneFix临床试验，未曾报道在放置时，远期或IUD移位发生组发性穿孔。少数与放置有关的穿孔是由于没有放器经验。强调按说明仔细放置，使穿孔减至最少[15]。
（2）流产后即刻放置GyneFixPT1型IUD 1995年开始国际临床研究，<10周妊娠流产后即刻放置GyneFix PT1型IUD 125例。经过1年随访，使用了13000个妇女月显示无妊娠、无脱落、在流产后子宫内保留的性能好。1998年匈牙利、英国等国进行了同样的研究[28.29]。亦报道了相似的结果，易于放置和安全且可防止反复流产[30]。
（3）产后立即放置GyneFix PP型IUD[31] 产后（胎盘娩出后）立即放置（IPPI）GyneFix型IUD，放置方法简单，可由护理人员承担，且不影响哺乳、不增加盆腔感染及子宫穿孔率。IPPI脱落率一般在10%以上，产后6个月后达30%。对IPPIGyne-Fix进行了改进性探讨。在3所大学中心，由5名研究人员给73例阴道分娩健康产妇放置此器。结果显示GyneFixPP在宫内保留情况良好。12和18个月累积脱落率为3.1%，带器妊娠率为1.5，因疼痛/出血取出率为7.4%。作者认为以GyneFix产后放置作为基本原则是正确的。因可生物降解的聚已内酰胺制定固定器降解速度慢，放置后6个月以内取出有困难。有待改进和提高IPPI的放置技术，临床效果和可接受性。
（4）GyneFix用作紧急避孕。GyneFix与高负荷TCu 380A和MLCu 375 IUD一样可用于紧急避孕，可防止5a（120h）内无保护性生活的非意愿妊娠，其避孕效果可达 99.9%[32]，如转经后不取出，尚可继续避孕。对无保护性生活已>3d（>72h）不宜服米非司酮LNG[33，34]或Yuzpe方案[35.36]者，可放置GyneFix，因此器无支架适用于未产/未孕妇女的紧急避孕。
结 论
GyneFix是一种高效、长效、安全、可逆、高度可接受性的IUD。它的研制是IUD的新进展，是进一步控制生育的主要方法。不但可靠地增加了抗生育效果，进一步降低非意愿妊娠的流产率，而且亦降低脱落率和因疼痛／出血取出率，提高了IUD的续用率，减少全世界每年约一百万妇女的计划外妊娠。由于其效果高于口服避孕药，可取代避孕针、埋植剂和绝育术[37]。这些进展不仅提高生殖健康和环境健康，而且亦有利于促进人口和经济的发展。
参 考 文 献
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自《国外医学计划生育分册》2000年11月第19卷第4期
作者单位：
天津医科大学附属第二医院（钱丽娟，翟瞻粲）300211